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Eine der aggressivsten Krebsarten ist nach wie vor das metastasierende Melanom, auch schwarzer Hautkrebs genannt. Zwar gibt es wirksame, neuartige Medikamente dagegen – doch die Tumore von vielen Patientinnen und Patienten sind entweder von Anfang an resistent oder werden es dann im Laufe der Behandlung.
«Deshalb ist es entscheidend, den Mechanismus der Resistenzbildung beim Melanom zu verstehen», sagt Lukas Sommer, Professor für Stammzellbiologie am Anatomischen Institut der Universität Zürich (UZH). Eine Studie unter seiner Leitung hat nun einen Mechanismus ermittelt, durch welchen die Wirkung der Therapie blockiert wird. Das Resultat liefert neue Ideen für Behandlungen zur Unterdrückung der Resistenzbildung. Das Projekt erfolgte in Zusammenarbeit mit Mitch Levesque und Reinhard Dummer vom Universitätsspital Zürich (USZ).
Für ihre Untersuchung setzte das Team eine innovative Feinnadelbiopsie ein, bei der vor und während einer Therapie Zellen aus dem Tumor entnommen und danach einzeln analysiert wurden. Hierfür stellten sich Patientinnen und Patienten mit schwarzem Hautkrebs zur Verfügung, die eine sogenannte zielgerichtete Krebstherapie durchliefen, bei der Signalwege zur Tumorbildung blockiert werden.
«Wichtig war dabei, dass einige der Tumore auf die Therapie ansprachen, während andere eine Resistenz aufwiesen», sagt Sommer. So konnte das Team den Stoffwechsel und die Umgebung von resistenten und nicht-resistenten Tumorzellen miteinander vergleichen und nach signifikanten Unterschieden suchen.
Eine der wichtigsten Erkenntnisse betraf das Gen POSTN: Es kodiert für einen sekretierten Faktor, der bei resistenten Tumoren eine wichtige Rolle spielt. In der Tat wiesen die Tumore von Patientinnen und Patienten, bei denen die Krankheit trotz Behandlung schnell fortschritt, einen erhöhten POSTN-Spiegel auf. Die Tumore enthielten zudem in ihrer Mikroumgebung eine grössere Anzahl einer bestimmten Art von Makrophagen – ein Subtyp von Immunzellen, der die Entstehung von Krebs begünstigt.
Durch eine Serie von weiteren Experimenten – sowohl mit menschlichen Krebszellen als auch mit Mäusen – konnte das Forschungsteam aufzeigen, wie das Zusammenspiel von erhöhtem POSTN-Spiegel und diesem Makrophagen-Typ eine Resistenz auslöst: Der POSTN Faktor bindet an Rezeptoren an der Oberfläche der Makrophagen und verändert diese so, dass sie die Melanomzellen vor dem Absterben durch das Krebsmedikament schützen. «Deshalb kann die gezielte Therapie ihre Wirkung nicht mehr entfalten», so Sommer.
Das Team sieht diesen Mechanismus als vielversprechenden Ansatzpunkt. «Die Studie unterstreicht das Potenzial, gezielt bestimmte Typen von Makrophagen innerhalb der Mikroumgebung des Tumors zu bekämpfen, um die Resistenz zu überwinden», sagt Sommer. «In Kombination mit bereits bekannten Therapien könnte dies den Behandlungserfolg für Patientinnen und Patienten mit Melanom deutlich verbessern.»
Jelena Vasilevska et al. Monitoring melanoma patients on treatment reveals a distinct macrophage population driving targeted therapy resistance. Cell Reports Medicine. 27 June 2024. DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101611
