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Im Gehirn arbeiten Neuronen und Astrozyten zusammen, um Informationen zu verarbeiten sowie komplexes Verhalten und kognitive Fähigkeiten zu ermöglichen. Astrozyten haben viele Funktionen: So kontrollieren sie etwa die Blut-Hirn-Schranke, versorgen das Nervengewebe mit Nährstoffen und unterstützen dessen Reparatur. Zudem bilden Astrozyten grosse Netzwerke von miteinander verbundenen Zellen. Diese Zell-Zell-Kopplungen bestehen aus Membranporen, die von einer Gruppe von Proteinen namens Connexine gebildet werden. Und durch diese Verbindungen können Astrozyten miteinander kommunizieren, indem sie Ionen und kleine Moleküle austauschen.
Ein Team von Neurowissenschaftlern unter der Leitung von Aiman Saab und Bruno Weber vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Zürich (UZH) hat nun herausgefunden, dass die Astrozyten-Kopplung im erwachsenen Gehirn von Mäusen dazu beiträgt, dass der Hippocampus funktioniert – eine Hirnregion, die mitverantwortlich dafür ist, dass sich räumliches Gedächtnis bilden kann. «Wir haben herausgefunden, dass im Erwachsenenalter ein intaktes Astrozyten-Netzwerk wesentlich ist für das physiologische Gleichgewicht des Nervengewebes, die Plastizität des neuronalen Netzwerks und die räumlichen kognitiven Fähigkeiten dieser Hirnregion», sagt Aiman Saab, Letztautor der Studie.
Um zu klären, welche Bedeutung ein funktionierendes Astrozyten-Netzwerk hat, erzeugten die Forscher ein Mausmodell, bei dem die beiden wichtigsten Connexine, die für die Zell-Zell-Kopplungen verantwortlich sind, selektiv inaktiviert werden können. Wurden die entsprechenden Gene bei den Tieren ausgeschaltet, verloren die Astrozyten ihre Fähigkeit, ihre interzellulären Netzwerke aufrechtzuerhalten. Innerhalb weniger Wochen waren die zellulären Verbindungen gestört.
Die Unterbrechung des Astrozyten-Netzwerks veränderte zudem die Erregbarkeit der Neuronen im Hippocampus und ihre Signalübertragung an den Synapsen. Auch die Stärkung dieser neuronalen Verknüpfungen, die zur Speicherung synaptischer Informationen benötigt werden, waren von den inaktivierten Porenproteinen beeinträchtigt. Die Folge: erhebliche Defizite beim räumlichen Lernen und der Gedächtnisbildung. «Bekannt war, dass Astrozyten an der Entwicklung kognitiver Fähigkeiten beteiligt sind. Unsere Studie zeigt nun, dass ein intaktes Astrozyten-Netzwerk tatsächlich entscheidend ist für die Bildung des räumlichen Gedächtnisses bei erwachsenen Mäusen», sagt Ladina Hösli, Erstautorin der Studie.
Auch die primären Immunzellen des Gehirns, Mikroglia genannt, sind von dem Verlust der Astrozyten-Kopplung betroffen: Bei den genetisch veränderten Mäusen wurden diese Abwehrzellen auf sehr ähnliche Weise aktiviert, wie dies bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit und neuropsychiatrischen Störungen wie Depressionen der Fall ist. «Astrozyten und Mikrogliazellen änderten nicht nur ihre Form. Wir fanden auch Veränderungen in spezifischen Markern, die charakteristisch sind für diese Zellen im kranken oder nicht mehr funktionierenden Hirn», sagt Hösli.
Die normale Hirnalterung geht ebenfalls mit Veränderungen der Astrozyten-Kopplung einher. Gut möglich also, dass die beobachteten zellulären Veränderungen dazu beitragen, dass Lernfähigkeit und Gedächtnisbildung altersbedingt nachlassen. «Unsere Studie zeigt, dass im erwachsenen Gehirn funktionierende Connexine und ein intaktes Zell-Netzwerk möglicherweise auch wichtig dafür ist, wie Astrozyten und Mikroglia zusammenarbeiten, um das physiologische Gleichgewicht im Nervengewebe aufrechtzuerhalten», sagt Aiman Saab. Als nächstes wollen die Forschenden verstehen, wie sich die Funktionen der Immunzellen verändern, wenn die Astrozyten-Verbindung gestört ist.
Ladina Hösli, Noemi Binini, Kim David Ferrari, Laetitia Thieren et. al. Decoupling astrocytes in adult mice impairs synaptic plasticity and spatial learning. Cell Reports. March 8, 2022. DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110484
