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Die Gewebeprobe aus der Lunge kommt in einem kleinen Plastikbehälter ins Eingangslabor des Instituts für Klinische Pathologie. Eine Frau in weissem Kittel kontrolliert den Barcode. Er ordnet die Biopsie dem richtigen Patienten zu, einem 59-jährigen Mann mit Lungenkrebs. Darauf legt die Laborantin Behälter und Laufblatt auf den Tisch neben zwei weitere Proben. Die eine stammt von einem Mann, der eine Darmoperation hinter sich hat, die andere ist eine Stanzbiopsie der Brust einer älteren Frau. Drei unterschiedliche Menschen – doch die Fragen, die es zu klären gilt, sind stets dieselben: Wie lautet die Diagnose, welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es?
65' 000 Biopsien verarbeitet das Institut für Klinische Pathologie pro Jahr, von der stecknadelkopfgrossen Magen-Darm-Gewebeprobe bis zu grossen, operativ entfernten Organteilen. Oft geht es um eine Entzündung, noch häufiger um einen Tumor.
Bei der Diagnostik vollzieht sich derzeit ein grosser Entwicklungsschritt, den Holger Moch, Leiter des Instituts, mit der Einführung der Ultraschalluntersuchung vergleicht. Sie lieferte ab den 1970er-Jahren plötzlich viel aussagekräftigere Bilder als das Röntgen. «Und wir haben bisher jeweils pro Durchlauf ein Gen analysiert, manchmal zwei, maximal drei», so Moch, «doch seit kurzem haben wir technisch die Möglichkeit im Haus, das ganze menschliche Genom mit seinen rund 23'000 Genen zu sequenzieren.»
Während er die Neuerungen erläutert, durchlaufen die Gewebeproben im Labor das übliche Prozedere. Ein Roboter entzieht ihnen das Wasser, ersetzt es durch Wachs. Die Laborantin schneidet die Lungenbiopsie in zwei bis drei Mikrometer dünne Scheiben, dreissigmal dünner als ein menschliches Haar. Die Scheiben werden auf Glasträgern fixiert, die ebenfalls den Barcode erhalten und später unter dem Lichtmikroskop untersucht werden.
Handelt es sich um einen Tumor, so folgt darauf meistens eine molekulare Untersuchung. Bislang reichte es oft, wenn man nur ein Gen untersuchte. Bei Brustkrebs zum Beispiel gibt es ein Medikament, das auf die Veränderung eines bestimmten Gens ausgerichtet ist, die bei etwa einem Fünftel der Patientinnen vorkommt. Bei ihnen haben die Krebszellen besonders viele Rezeptoren, an denen HER2-Wachstumsfaktoren gut andocken können, was zu einem beschleunigten Wachstum des Tumorgewebes führt.
Das HER2-Medikament ist ein früher Vertreter jener Arzneimittel, die zur personalisierten Medizin gezählt werden. Sie will mit Arzneimitteln, die möglichst genau auf die jeweilige Person abgestimmt sind, die Behandlung verbessern. Am Anfang steht die Frage: Gibt es ein spezifisches Medikament, das den individuellen Tumor einer Person zielgerichtet angreift? Oder muss doch auf eine herkömmliche Chemotherapie zurückgegriffen werden, die das Wachstum aller Zellen hemmt? Auskunft geben oft Mutationen der entsprechenden Gene.
Solche Mutationen sind bislang mit einem der herkömmlichen DNA-Sequenzierungsverfahren, zum Beispiel der Sanger-Sequenzierung, nachgewiesen worden. Diese Methode, benannt nach dem britischen Molekularbiologen Frederick Sanger, der 1958 und 1980 mit dem Chemie-Nobelpreis ausgezeichnet wurde, hat sich als «Goldstandard» etabliert. Weil Medikamente der neusten Generation immer feiner auf die unterschiedlichen Subtypen von Tumoren abgestimmt werden, ist die Suche komplexer geworden. Es reicht nicht mehr aus, bloss ein Gen zu analysieren.
«Beim Lungenkarzinom haben wir heute bereits mehr als sieben verschiedene zielgerichtete Medikamente zur Verfügung», so Moch. Das eine hilft etwa 8 Prozent aller Lungenkrebspatienten, ein anderes 5 Prozent, das nächste vielleicht einem Prozent. Um das entsprechende Mittel zu finden, hätte die Biopsie des 59-jährigen Mannes in mehreren Testreihen analysiert werden müssen. Zuerst, um zwischen kleinzelligem und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zu unterscheiden.
Falls es sich um ein Adenokarzinom handelt, einen Subtyp des Letzteren, folgen darauf weitere Durchläufe, um die Untergruppen zu bestimmen. Manche davon weisen Veränderungen der Wachstumsfaktorrezeptoren auf, so genannte EGFR-Mutationen. Sie bieten – wie beim HER2-positiven Mammakarzinom – Ansatzpunkte für zielgerichtete Medikamente.
Dennoch braucht es eine weitere molekulare Untersuchung, denn manche dieser Patienten haben eine spezielle Gen-Mutation, die rasch Resistenzen gegen das entsprechende Mittel entwickelt. Kurzum: Um für den Lungenkrebspatienten das richtige Medikament zu finden, wären derzeit mehr als sechs herkömmliche DNA-Sequenzierungen nötig, von denen jede 1'400 Franken kostet, was mit 8'400 Franken zu Buche schlägt.
Mit dem neuen Diagnosegerät lassen sich nun alle relevanten Gene gleichzeitig testen. So kann man mit einer einzigen Untersuchung Aussagen über sämtliche potenziell wirksamen Medikamente treffen – mit Kosten von zirka 2000 Franken pro Patient. Rein äusserlich handelt es sich um ein unscheinbares Kistchen mit den Dimensionen einer professionellen Kaffeemaschine.
Doch der «Ion Proton Sequencer», der seit Dezember 2012 eine Etage unter dem Eingangslabor im Institut in Betrieb ist, arbeitet mit einer der modernsten Sequenzierungsmethoden – in Fachkreisen NGS oder «Next Generation Sequencing» genannt. Sie verbindet die Biochemie mit digitaler Information. Kernstück der Maschine ist ein briefmarkengrosser Mikrochip. Während der Chip einer Digitalkamera als Sensor für Licht dient, misst der Chip eines NGS-Geräts die elektrochemischen Reaktionen von Millionen von DNA-Molekülen.
Es liegt auf der Hand, dass dabei eine enorme Masse von digitaler Information anfällt. Das Gerät spuckt pro Stunde nicht weniger als ein Terabyte Daten aus – etwa doppelt so viel, wie auf die Festplatte eines PC passen. Speziell ausgebildete Bioinformatiker verarbeiten und filtern diese Zahlenreihen. Ihnen stellt sich ein ähnliches Problem wie den Datenanalysten der Geheimdienste: Wie fischt man aus der Flut von Daten die relevanten heraus?
Eine erste Massnahme ist die Reduktion der Menge. Es bringe nichts, das ganze Genom einer Person zu sequenzieren, stellt der Institutsleiter fest. Stattdessen beschränkt man sich auf jenen Teil, der für die Behandlung der Krankheit wesentlich ist. «Wir sequenzieren maximal 400 Gene eines Patienten», merkt Holger Moch an, «das reicht für einen Therapieentscheid aus.» Nach dem Abgleich mit dem Referenzgenom fallen unter Umständen hunderte verschiedener Mutationen auf. In einem weiteren Schritt filtern Bioinformatiker die Mutationen jener gut vierzig Gene heraus, für die derzeit ein Medikament erhältlich ist.
Die übrigen Daten werden für allfällig spätere Auswertungen sicher verwahrt. In einem vierstündigen Durchlauf schafft es die Maschine, die Biopsien von zwanzig Patienten zu analysieren. «Das Filtern und Interpretieren der Informationen, die der Chip produziert, ist anspruchsvoll », bemerkt Assistenzprofessor Peter Wild, dessen Arbeitsgruppe mit der Einführung der neuen Technologie betraut ist.
Die Hersteller der Geräte bieten zwar an, diese Aufgabe den Spitälern komplett abzunehmen. Doch darauf verzichtet das Pathologische Institut derzeit. Zum einen wegen der Datensicherheit. Denn selbst anonymisierte Gen-Daten auf Forschungsdatenbanken können ohne grossen Auswand konkreten Personen zugeordnet werden, wie der US-Forscher Yaniv Erlich jüngst aufzeigte.
Durch die Kombination mit öffentlich und kostenlos zugänglichen Daten gelang es ihm, die Identität von Teilnehmern am globalen «Projekt der 1000 Gene» herauszufinden. Zum andern geht es darum, «das akademische Wissen mit der neuen Technologie zu verbinden und Nutzen wie Nachteile kennenzulernen », so Holger Moch. Man könne es nicht einfach der Industrie überlassen, die Einsatzfelder von NGS zu definieren.
Schon zahlreiche Patienten haben am Universitätsspital Zürich vom personalisierten und molekularen Ansatz der Diagnostik profitiert. Bei den einen liess sich rascher als bislang ein zielgerichtetes Medikament finden. Und für etliche Krebskranke, bei denen sich mit herkömmlichen Mitteln keine Therapieoption mehr ergab, hat sich eine Arznei finden lassen, die ihnen helfen könnte. Bei anderen wiederum reduziert sich die Zahl belastender Behandlungen.
So hat sich bei der zweiten Gewebeprobe, jener aus dem Darm, der Tumorverdacht bestätigt. Doch wie etwa jeder dritte Darmkrebspatient hat der Mann eine bestimmte Mutation des KRAS-Gens und spricht nicht gut auf auf die herkömmliche Chemotherapie an, die gegen alle Körperzellen wirkt. Nun steht ein Verzicht oder eine verkürzte Therapie zur Debatte. Zuweilen geben die Gene auch einen Hinweis auf die Dosierung, denn bei bestimmten Mutationen sind höhere oder tiefere Gaben nötig.
Derzeit wird das NGS-Gerät in Zürich bei etwa fünf Tumortypen eingesetzt, bei denen mehrere zielgerichtete Medikamente zur Verfügung stehen. Moch rechnet mit einem exponentiellen Anstieg in den kommenden drei, vier Jahren, «in zehn Jahren erfolgt der Einsatz wohl bei allen Tumoren».
Wichtiger dürfte die Technik auch in der Infektiologie werden, zum Beispiel bei HIV zur regelmässigen Bestimmung der einzelnen Virenstämme und Anpassung der Therapie, oder bei der Erforschung von Multipler Sklerose, Alzheimer oder Parkinson. Die Pathologen erwägen, NGS als eine Plattform der angewandten Diagnostik für das ganze Spital anzubieten.
