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Für Menschen, die an Leukämie oder Knochenmarkkrebs erkrankt sind, bietet eine Stammzelltherapie die Chance auf eine vollständige Genesung. Hierfür werden die vom Krebs befallenen Zellen zunächst durch Chemotherapie oder Bestrahlung zerstört und dann durch gesunde Blutstammzellen eines Spenders ersetzt. Die Spenderzellen produzieren nicht nur neue Blutzellen, sondern eliminieren auch die restlichen Krebszellen im Körper der Patienten und verhindern so einen späteren Rückfall.
Doch eine solche Behandlung ist nicht ohne Risiko: In 30-60% der Fälle attackieren und zerstören die Spenderzellen das gesunde Gewebe des Empfängers – betroffen sind vor allem die Leber, der Darm und die Haut. Bei etwa der Hälfte der Betroffenen führt eine solche Graft-versus-Host-Reaktion sogar zum Tod. Deshalb versuchen die Ärzte, die Reaktion mit Medikamenten, die das Immunsystem hemmen, zu unterdrücken. Doch dieses Vorgehen hat auch einen Nachteil: Es vermindert die Abtötung der restlichen Krebszellen durch die Spenderzellen. «Es bräuchte dringend eine Methode, welche die Graft-versus-Host-Reaktion reduziert, aber gleichzeitig die Wirkung der transplantierten Zellen gegen die Krebszellen erhält», sagt Professor Burkhard Becher vom Institut für Experimentelle Immunologie der UZH.
Seinem Team ist nun in Zusammenarbeit mit dem Universitätsspital Zürich und dem Universitätsklinikum Freiburg (DE) ein wichtiger Schritt in diese Richtung gelungen. Die Forschenden konnten nachweisen, dass ein Botenstoff des Immunsystems, das sogenannte Zytokin GM-CSF, ein entscheidender Faktor für das Auslösen der Graft-versus-Host-Reaktion ist. Dieses Zytokin, das von einer bestimmten Art von weissen Blutzellen produziert wird, hilft gesunden Menschen bei der Bekämpfung von Entzündungen.
Die Forscher konnten im Mausmodell zeigen, dass Spenderzellen bei der Graft-versus-Host-Reaktion grosse Mengen an GM-CSF produzieren. Erhielten die Mäuse jedoch Spenderzellen, die den Botenstoff nicht herstellen konnten, so waren sie vor der Abstossungsreaktion geschützt. «Das Ausschalten dieses Zytokins ist also eine sehr präzise Methode, um die Gewebeschäden durch die Graft-versus-Host-Reaktion zu unterdrücken», so Becher.
Allerdings befürchteten die Immunologen zunächst, dass das Ausschalten von GM-CSF auch die Fähigkeit der Spenderzellen beeinträchtigt, die Tumorzellen abzutöten. Doch weitere Untersuchungen ergaben, dass dies nicht der Fall war. «Dies war für uns ein wirklich überraschendes Ergebnis», sagt Sònia Tugues, eine der Erstautorinnen der Studie, «denn bis jetzt dachte man, dass diese beiden Reaktionen durch den gleichen Mechanismus des Immunsystems gesteuert werden.» Die Forscher glauben deshalb, dass sie auf eine Methode gestossen sind, mit der sich erwünschte und unerwünschte Aktivitäten der Spenderzellen voneinander entkoppeln lassen.
Als nächstes überprüften die Wissenschaftler, ob GM-CSF im Menschen die gleiche zentrale Rolle spielt wie in der Maus. Hierfür analysierten sie Proben von Patienten, die von einer Graft-versus-Host-Reaktion betroffen waren. Es zeigte sich, dass die Produktion des Zytokins in diesen Proben ebenfalls erhöht war – je stärker die Patienten unter der Graft-versus-Host-Reaktion litten, umso höher war der gemessene Wert.
Die Forschenden möchten nun in einer klinischen Studie testen, ob die Blockade von GM-CSF die Graft-versus-Host-Reaktion nach einer Stammzell-Transplantation unterdrücken kann. Hierfür stehen sie schon in Kontakt mit einem Unternehmen, das einen monoklonalen Antikörper gegen GM-CSF entwickelt hat. «Wenn dabei trotzdem die Anti-Tumor Wirkung erhalten bleibt, wird die Erfolgsquote der Stammzelltherapien steigen und mit viel weniger Risiko verbunden sein», so Becher. «Dieser therapeutische Ansatz ist besonders vielversprechend für die Patienten mit der schlechtesten Prognose und dem grössten Sterberisiko.»
Sonia Tugues, Ana Amorim, Sabine Spath, Guillaume Martin-Blondel, Bettina Schreiner, Donatella De Feo, Mirjam Lutz, Franco Guscetti, Petya Apostolova, Claudia Haftmann, Peter Hasselblatt, Nicolas G. Núñez, Michael O. Hottiger, Maries van den Broek, Markus G. Manz, Robert Zeiser and Burkhard Becher. Graft-versus-host disease, but not graft-versus-leukemia immunity, is mediated by GM-CSF–licensed myeloid cells. Science Translational Medicine, 28 November 2018.
