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Der menschliche Darm erneuert sich ständig. Allein der Dickdarm – der letzte, rund 1,5 Meter lange Teil des Verdauungstraktes – produziert täglich zehn Milliarden Zellen. Diese Zellen liefern den Nachschub für das Epithel, die oberste Zellschicht des Schleimhautgewebes, das den Darm auskleidet und für die Nährstoffaufnahme zuständig ist. Verantwortlich für den Regenerationsprozess sind Stammzellen, die sich in kleinen Einstülpungen des Epithels (Krypten) befinden. Dort stehen sie in Kontakt mit anderen Zellen, die über Signalstoffe deren Aktivität regulieren. Damit die Stammzellen ihre Eigenschaften aufrechterhalten können, benötigen sie ein Signal namens «Wnt».
Forschende um Konrad Basler vom Institut für Molekulare Biologie der UZH haben nun erstmals jene Zellen entdeckt, die das aktivierende Signal an die Stammzellen aussenden. Diese sogenannten GLI1-positiven Zellen umgeben die Einstülpungen im Epithel und bilden die Stammzellnische. Anhand von Studien mit Mäusen konnten die Wissenschaftler zeigen, dass diese Zellen für die Bildung und Reparatur des Darmepithels unerlässlich sind. «Werden die GLI1-positiven Zellen eliminiert, oder können das Wnt nicht aussenden, fehlt das Aktivierungssignal. Die Stammzellen des Dickdarms verenden, das Epithel geht zugrunde und der Organismus stirbt», sagt Basler. Dasselbe gilt auch für Menschen.
Wie kritisch die ausbalancierte Regulierung des Dickdarmepithels ist, zeigt sich auch dann, wenn die Stammzellen ständig zur Vermehrung angetrieben werden. Wird der Wnt-Signalweg zu stark stimuliert, teilen sich die Stammzellen unkontrolliert, ohne dass sie sich zu Epithelzellen weiterentwickeln. «Solche Mäuse, bei denen der Wnt-Signalweg Mutationen aufweist, bilden zuerst Polypen, und aus diesen Vorstufen entwickelt sich mit der Zeit Darmkrebs», ergänzt der Molekularbiologe.
In weiteren Tests untersuchten die Forschenden, wie sich die Zellen der Stammzellnische verhalten, sobald in den Mäusen eine Dickdarmentzündung ausgelöst wird. Während dieser Erkrankung sterben viel mehr Epithelzellen ab als in gesunden Tieren. Folglich ist auch der Bedarf an neuen Zellen grösser, da das Gewebe nicht nur erhalten, sondern auch repariert werden muss. Als Reaktion auf den entzündeten Dickdarm beobachteten die Forschenden, dass die Anzahl der GLI1-positiven Zellen signifikant zunahm. «Die von uns entdeckten Zellen sind also nicht nur im gesunden Zustand entscheidend, sondern auch für die Wiederherstellung von defektem Dickdarmepithel», sagt Konrad Basler. Die Entdeckung und Charakterisierung der Stammzellnische im Dickdarm ist somit für eine ganze Reihe von häufigen Darmerkrankungen relevant: von Entzündungen bis zum Krebs.
Bahar Degirmenci, Tomas Valenta, Slavica Dimitrieva-Janeva, George Hausmann, Konrad Basler. GLI1-expressing mesenchymal cells form the essential Wnt-secreting niche for colon stem cells. Nature. June 6, 2018. doi: 10.1038/s41586-018-0190-3
