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Die DNA enthält den gesamten Bauplan eines Organismus. Aufgrund dieser Anleitung weiss jede Zelle, wie sie sich entwickeln und welche Aufgabe sie erfüllen muss. Während der gesamten Entwicklung müssen die genetischen Informationen korrekt abgelesen werden, damit bestimmte Gene zum richtigen Zeitpunkt in den richtigen Zellen aktiv sind. Sind diese Prozesse gestört, kommt es zu Um- und Fehlprogrammierungen – was letztlich zur Bildung von Krebs führen kann.
Welche Gene in der Zellentwicklung ein- und welche ausgeschaltet werden, hängt nicht allein von der DNA, sondern auch von zusätzlichen epigenetischen Merkmalen ab. Diese funktionieren wie eine Art molekularer Schalter und koordinieren die Spezialisierung der Zelle innerhalb des Organismus, indem sie die Aktivität der Gene steuern. Wie diese sogenannte DNA-Methylierung bei der Zellteilung vererbt wird und wie es dabei zu Fehlern kommt, ist noch nicht genau geklärt. Die Folgen hingegen sind bekannt: In vielen Krebsarten wird die Methylierung an den falschen Stellen im Genom angebracht. Dies bewirkt, dass die Gene falsch gelesen werden.
Epigenetiker der Universität Zürich haben nun erforscht, welche Prozesse die DNA-Methylierung der Zellen steuern. Das Team um Tuncay Baubec, Professor am Institut für Molekulare Mechanismen bei Krankheiten an der UZH, konnte zeigen, dass ein bestimmtes Protein in diesem Prozess eine wichtige Aufgabe übernimmt: Die sogenannte DNA-Methyltransferase 3A (DNMT3A) positioniert die Methylierung am richtigen Ort. «DNMT3A platziert sich bevorzugt in unmittelbarer Nähe von Genen, die eine wichtige Rolle in der Entwicklung spielen und gewährleistet, dass die DNA-Methylierung um diese Gene aufrechterhalten wird», erklärt Erstautor Massimiliano Manzo. «Die DNA-Methylierung um diese Gene funktioniert wie ein Behälter, der dafür sorgt, dass eine weitere epigenetische Modifikation (die Histonmodifikation H3K27me3), die normalerweise diese Gene reguliert, korrekt positioniert wird.» Somit werden die essentiellen Gene durch das Zusammenspiel beider Modifikationen auf mehreren Ebenen reguliert.
Die Erkenntnisse der Studie liefern wichtige Grundlagen für die Krebsforschung. DNMT3A ist eines der am häufigsten veränderten Gene bei einer aggressiven Form der Leukämie und trägt viel zur Entwicklung und zum Voranschreiten der Blutkrebserkrankung bei. «Unsere Ergebnisse weisen auf eine bisher unbekannte Funktion des Proteins DNMT3A in der Wechselwirkung zweier Modifikationen hin, die normalerweise wenig in Verbindung gebracht werden. Wir hoffen, dass diese neuen Ergebnisse uns erlauben, die molekularen Mechanismen der Krebsentstehung besser zu verstehen und diese aggressive Form der Leukämie effektiver therapieren zu können», erklärt Tuncay Baubec.
Massimiliano Manzo, Joël Wirz, Christina Ambrosi, Rodrigo Villaseñor, Bernd Roschitzki and Tuncay Baubec. Isoform-specific localization of DNMT3A regulates DNA methylation fidelity at bivalent CpG islands. EMBO Journal. 26 October 2017. DOI: 10.15252/embj.201797038
