Auslöser für Fettleber bei Übergewicht gefunden

Die häufigste chronische Lebererkrankung ist eine Fettleber (rechts). Rund 25 bis 30 Prozent aller Erwachsenen sind davon betroffen (Bild: istock.com/Marina_ua)

In der Schweiz ist rund jeder zehnte Erwachsene stark übergewichtig, adipös. Eine solche Fettleibigkeit kann nicht nur zu Diabetes- oder Herzkreislauf-Erkrankungen führen, sondern auch zu einer Verfettung der Leber. Weltweit sind rund 25 bis 30 Prozent aller Erwachsenen und zunehmend auch Kinder von solchen Steatosen betroffen – mittlerweile die häufigste chronische Lebererkrankung. Bei einem Teil der Patienten kommt es zur Entzündung, was zu einer narbigen Schrumpfung der Leber (Zirrhose) oder gar zu Krebs führen kann.

Rezeptor für den programmierten Zelltod wird aktiviert

Trotz häufigeren Lebersteatosen aufgrund von Adipositas ist deren Entstehung noch ungenügend bekannt. Forschende der Universität Zürich haben am Kinderspital Zürich Signalwege in den Zellen identifiziert, die dabei eine wichtige Rolle spielen können. Zentral ist dabei der Zellrezeptor Fas (CD95), der in fast allen menschlichen Zellen vorkommt und für den programmierten Zelltod (Apoptose) mitverantwortlich ist. Dieses Selbstzerstörungsprogramm wird aktiviert, wenn Zellen sich nicht mehr funktionell oder gar bösartig entwickeln. Der Rezeptor Fas lässt die fehlerhafte Zelle dann absterben. Eine niederschwellige Aktivierung von Fas kann jedoch eine Zellvermehrung oder eine Entzündungsreaktion auslösen, ohne dass es dabei zum Zelltod kommt.

Fehlender Fas-Rezeptor schützt vor Leberverfettung

«In unserer Studie konnten wir am Mausmodell erstmals zeigen, dass im Rahmen einer Adipositas Fas offenbar aktiviert wird und so zur Entstehung einer Lebersteatose beitragen kann. Mäusen, denen Fas in den Leberzellen fehlte, waren vor der Entwicklung einer solchen Leberverfettung weitgehend geschützt», sagt Prof. Daniel Konrad, Professor für Endokrinologie und Diabetologie an der Universität Zürich und Arzt am Kinderspital Zürich. Die Tiere entwickelten ebenfalls eine deutlich geringere Insulinresistenz. «Umgekehrt führte in unserer Studie ein erhöhter Fas-Gehalt in der Leber auch bei normalem Körpergewicht zu einer Lebersteatose und zu einer entsprechenden Insulinresistenz», erklärt Konrad.

Durchlässige Mitochondrien hemmen Fettverbrennung

Das Forscherteam fand Hinweise darauf, dass sich eine Aktivierung von Fas auf die Mitochondrien auswirkt: Deren Kapazität, Fettsäuren zu verbrennen, ist eingeschränkt und fördert damit die Fettanreicherung in den Leberzellen. Eine wichtige Rolle dabei spielt das protein-codierende Gen «BID», welches im Rahmen des programmierten Zelltodes im Körper ebenfalls mitspielt und zu einer erhöhten Durchlässigkeit der Mitochondrienmembran führt. Die Forschenden konnten aufzeigen, dass Mäuse mit erhöhtem Fas- aber gleichzeitig tiefem BID-Gehalt in der Leber vor der Entstehung einer Adipositas-induzierten Leberverfettung geschützt sind.

Neuer Therapieansatz möglich

Die Studie zeigt somit auf, wie die beiden Faktoren Fas und BID bei Adipositas interagieren und zu einer Leberverfettung führen. «Die nun bekannten Signalwege vom Fas und BID können als neues Angriffsziel für die Entwicklung von Medikamenten dienen, um die Leberverfettung bei Adipositas besser behandeln zu können», erklärt Daniel Konrad.

Literatur

Flurin Item, Stephan Wueest, Vera Lemos, Sokrates Stein, Fabrizio C. Lucchini, Rémy Denzler, Muriel C. Fisser, Tenagne D. Challa, Eija Pirinen, Youngsoo Kim, Silvio Hemmi, Erich Gulbins, Atan Gross, Lorraine A. O’Reilly, Markus Stoffel, Johan Auwerx, Daniel Konrad. Fas Cell Surface Death Receptor controls hepatic lipid metabolism by regulating mitochondrial function. Nature Communications. 7. September, 2017.DOI: 10.1038/s41467-017-00566-9.