Doppelter Angriff auf Chemotherapie-resistente Leukämiezellen

Die akute Blutkrebsform ALL geht von bösartig entarteten Vorläuferzellen der Lymphozyten aus, den Abwehrzellen des Blutes. Vier von fünf jungen Leukämiepatienten können heute dank aggressiver Chemotherapie erfolgreich behandelt werden. Getrübt wird diese an sich positive Bilanz der Kinder­onkologie durch die Tatsache, dass die Krebszellen in rund 20 Prozent der Fälle eine Resistenz gegenüber den Medikamenten entwickeln. Für diese Patienten sucht die Medizin dringend neue Behandlungsoptionen, denn ihre Heilungschancen stehen schlecht.

Chemotherapeutika lösen in den Krebszellen ein molekulares «Selbstmordprogramm» aus, die sogenannte Apoptose. Alle Zellen unseres Körpers verfügen über diesen Mechanismus, der aktiviert wird, sobald eine Zelle zu stark geschädigt wird. Jeden Tag sterben natürlicherweise Millionen von Zellen durch apoptotische Vorgänge – eine Voraussetzung, damit unser Körper normal funktioniert. Krebszellen haben jedoch Mittel und Wege gefunden, um die Balance zwischen Überleben und Sterben zu stören. Trotz aggressiver Chemotherapie schaffen sie es, die Apoptose zu unterdrücken, was sie resistent gegenüber den Medikamenten macht. Ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung der UZH-Forschenden Jean-Pierre Bourquin und Beat Bornhauser des Kinderspitals Zürich hat nun einen Weg gefunden, um resistente Leukämiezellen gezielt zu eliminieren.

Aktivierung der Nekroptose führt zum Absterben resistenter Krebszellen

«Unsere Forschungsarbeiten zeigen, dass in menschlichen ALL-Zellen ein alternatives Zelltod­programm, die Nekroptose, aktiviert werden kann. Damit gelingt es, jene Leukämiezellen abzutöten, die auf verfügbare Chemotherapeutika kaum ansprechen», erläutert Beat Bornhauser, der in der Abteilung für Onkologie forscht. Hauptverantwortlich für die Regulierung der Nekroptose ist das Enzym RIP1-Kinase. Es kontrolliert die molekularen Schaltstellen, die über Leben oder Tod der Zelle entscheiden. Die Forscher haben mehrere als «Smac Mimetika» bezeichnete Substanzen identifiziert, die RIP1 aktivieren, indem sie die Hemmung des Enzyms unterdrücken.

Um die Wirksamkeit dieser Smac Mimetika zu überprüfen, benutzte die Gruppe ein von ihr am Kinderspital Zürich entwickeltes humanisiertes Mausmodell, mit dem menschliche Leukämiezellen im lebenden Organismus untersucht werden können. Dabei zeigte sich, dass die Leukämiezellen von einem Drittel aller getesteten Patientenproben äusserst empfindlich auf die Smac Mimetika reagierten – und abstarben.

Mithilfe der «Gen-Schere» den molekularen Mechanismus entschlüsselt

Um herauszufinden, wie diese krebshemmende Wirkung funktioniert, nutzten Scott McComb und Julia Aguadé-Gorgorio, die Erstautoren der Studie, die als «Gen-Schere» bekannte CRISPR-Cas9-Methode erstmals in primären humanen Leukämiezellen. Sie fanden heraus, dass sowohl die Apoptose als auch die Nekroptose, die durch die Smac Mimetika ausgelöst werden, spezifisch von der RIP1-Kinase abhängig sind. Keine der gängigen Chemotherapeutika aktivieren diese RIP1-abhängigen Zelltod-Mechanismen. Wurden mittels Genome Editing die für die Apoptose verantwort­lichen Gene ausgeschaltet, starben die Leukämiezellen nach der Gabe von Smac Mimetika durch Nekroptose. Waren die nekroptotischen Gene nicht mehr funktionstüchtig, führte Apoptose zum Zelltod. Erst das gleichzeitige Ausschalten von apoptotischen und nekroptotischen Genen bewirkte die vollständige Resistenz der Krebszellen gegenüber Smac Mimetika.

Verantwortlich für die starke anti-leukämische Wirkung ist somit die gleichzeitige Aktivierung von Apoptose und Nekroptose in den Krebszellen. «Smac Mimetika haben ein grosses Potenzial, um in Patienten Leukämiezellen zu eliminieren, die gegenüber herkömmlichen Chemotherapeutika un­empfindlich sind. Es sind gewissermassen doppelschneidige Schwerter: Sie töten Zellen, welche die Apoptose blockieren, durch Nekroptose», resümiert Beat Bornhauser. Nun geht es darum, mithilfe geeigneter Biomarker jene Patienten zu identifizieren, die von einer Behandlung mit Smac Mimetika in klinischen Studien profitieren könnten.

Literatur:

Scott McCom, Júlia Aguadé-Gorgorió, Lena Harder, Blerim Marovca, Gunnar Cario, Cornelia Eckert, Martin Schrappe, Martin Stanulla, Arend von Stackelberg, Jean-Pierre Bourquin, Beat C. Bornhauser. Activation of concurrent apoptosis and necroptosis by SMAC mimetics for the treatment of refractory and relapsed ALL. Science Translational Medicine. May 18, 2016. doi: 10.1126/scitranslmed.aad2986